文章插图
双磷酸盐（抗骨质疏松 ， 双磷酸盐类药物使用注意事项）
- 胃肠道不良反应
- 一过性“流感样”症状
- 肾脏毒性
- 下颌骨坏死（ONJ）
- 非典型股骨骨折（AFF）
1.胃肠道不良反应
口服双膦酸盐后少数患者可能发生轻度胃肠道反应 ， 包括上腹疼痛、反酸等症状 。有活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎者、功能性食管活动障碍者口服药慎用 。为了避免消化道不良反应可静脉给药 。
口服双膦酸盐应于早晨空腹给药 ， 以避免对食管和胃的刺激 ， 建议用足量水送服 ， 保持坐位或立位 ， 服后30分钟内不宜进食和卧床 ， 不宜喝牛奶、咖啡、茶、矿泉水、果汁和含钙的饮料 ， 如在药疗中发生咽痛、吞咽痛和胸痛 ， 应及时治疗 。
不能站立或坐直至少30min者禁口服双膦酸盐 。
与抗酸药、铁剂或含2价金属离子的药物合用 ， 会降低本品的生物利用度 ， 建议在服用二膦酸盐后1h才可服用抗酸药、钙剂等 。
2.一过性“流感样”症状
首次口服或静脉输注含氮双膦酸盐后有1/3的病人可出现一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应 ， 多在用药3d内明显缓解 ， 症状明显者可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药对症治疗 。
其原因在于双膦酸盐通过抑制甲羟戊酸代谢的关键酶—法尼基焦磷酸合成酶 ， 导致香叶基焦膦酸的堆积 ， 从而使T细胞活化 ， 产生大量炎性介质 ， 最终导致发热 。
主要发生于首次使用唑来膦酸盐类药物的患者 ， 后续给药过程中很少再次发生 。
老年骨质疏松症患者在静脉滴注唑来膦酸后容易出现急性发热 ， 其中无双膦酸盐药物使用史 ， 血清25(OH)D水平较低 ， 年龄较高的患者更容易出现发热 。
在使用该药前 ， 预防性地应用其他双膦酸盐药物（如口服阿仑膦酸钠）和补充维生素D ， 可以降低急性发热发生率 。而对年龄较高、体质较差的老年男性 ， 骨质疏松患者则应谨慎使用唑来膦酸 。
有研究提示：首次输注唑来膦酸注射液前予以非甾体类消炎镇痛药物处理可减少急性期反应的发生 ， 但并不推荐作为常规预防性使用 。
3.肾脏毒性
进入血液的双膦酸盐类药物约60%以原形从肾脏排泄 ， 对于肾功异常的患者 ， 应慎用此类药物或酌情减少药物剂量 。特别是静脉输注双膦酸盐类药物 ， 每次给药前应检测肾功能 ， 肌酐清除率＜35ml/min或血肌酐>5mg/dL（或>442umol/L）者患者禁用 。
高浓度快速注入时 ， 在血液中可能与钙螯合形成复合物导致肾衰竭 。缓慢注射2-4h ， 可有效避免上述不良反应出现 。
静脉输注唑来膦酸的时间应不少于15min 。伊班膦酸钠静脉输注时间不少于2h 。嘱患者多喝水 。静注前充分水化 ， 液体量不得<250ml 。
对肌酐清除率<35ml/min的老年骨质疏松患者 ， 可在基础用药的基础上 ， 依据患者病情考虑使用活性维生素D及类似物和维生素K2（1B） 。
4.下颌骨坏死（ONJ）
双膦酸盐相关的ONJ罕见 。绝大多数（超过90%）发生于恶性肿瘤患者应用大剂量注射双膦酸盐以后 ， 以及存在严重口腔疾病的患者 ， 如严重牙周病或多次牙科手术等 。
对患有严重口腔疾病或需接受牙科手术的患者,不建议使用该类药物（正在使用者可停药半年以后或待骨吸收生化标志物水平达到正常后再施行手术 ， 且手术后至少停用双膦酸盐类药物3个月） 。
5.非典型股骨骨折（AFF）
在使用双膦酸盐患者中绝对风险非常低（3.2～50例/10万人年） ， 一旦发生AFF ， 应立即停止使用双膦酸盐等抗骨吸收药物 。
关于使用疗程 由于双膦酸盐类药物治疗超过5年的获益证据有限 ， 而且使用超过5年 ， 可能会增加罕见不良反应（如下颌骨坏死或非典型股骨骨折）的风险 ， 因此药物假期的概念应运而生 。
药物假期：是连续使用双膦酸盐治疗后停止治疗的时期 ， 基本原理源自于骨骼中积累的双膦酸盐 ， 在停止治疗后数月或数年内仍能继续释放而发挥延迟作用 ， 在患者仍然受益于抗骨折疗效的同时 ， 药物不良反应的风险可能降低 。但具体的施行准则与方法目前并无明确共识 。
综合考虑 ， 对于年龄<70岁股骨颈BMDT值≥-2.5无骨折危险因素 ， 之前无脊柱或髋部骨折史且骨转换标志物水平较低的中低骨折风险患者 ， 推荐连续用5年（口服）或者3年（注射）之后进入为期3年左右的药物假期；但对于高骨折风险的患者 ， 应当坚持使用6-10年后酌情给予1-2年的药物假期 。
药物假期应该被视为暂时的而非永久的主动中断治疗的过渡时期 ， 药物假期期间 ， 建议定期（停药开始第1年每6个月1次 ， 此后每年1次）检测骨密度 ， 每6个月检测骨转换标记物 。当骨密度明显下降 ， 骨转换标记物显著升高或者出现新发骨折时 ， 应考虑继续双膦酸盐或其他抗骨质疏松药物治疗（2C） 。
除双膦酸盐药物外 ， 其他抗骨质疏松药物一旦停止应用 ， 疗效就会快速下降 ， 双膦酸盐类药物停用后 ， 其抗骨质疏松性骨折的作用可能会保持数年 。药物假期的概念并不适用于其他非双膦酸盐类的抗骨质疏松药物 。
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