谢青教授：从在研新药看未来慢乙肝临床治愈方案

2022年5月14日，汇聚国内肝病领域20余位顶级临床专家和科研人员的“第四届慢性乙型肝炎临床治愈峰会暨中国学派高峰论坛”在线举行。
大会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授以“从正在研发的新药看慢性乙肝未来临床治愈方案”为题做了精彩演讲。主要内容由易脉通总结，为您展示如下。
谢青教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任、博士生导师、二级教授
中华医学会传染病学分会副主任委员
中国医师协会感染性疾病分会副会长
上海市医学会传染病学分会会长
上海市传染病临床质量控制中心主任
上海市医学会传染病分会原主任委员
上海市医院协会传染病医院管理委员会副主任
《中国传染病杂志》副主编，《肝脏》副主编
全国卫生系统先进工作者和全国卫生系统职业道德标兵。
上海市领军人才、上海市优秀学科带头人、上海市十大公共卫生工作者、五洲女科技奖和首届“医学树奖”，享受国务院政府特殊津贴。
在《肝脏病学》、《肝脏病学》、《CID》、《JInfect Dis》等顶级期刊以及其他国内感染和肝病领域核心期刊发表论文300余篇。
获国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、上海市医学科技进步一等奖、上海市五一妇女创新奖、华夏科技进步一等奖等。
一、彻底治愈乙肝的实施策略
完全治愈是指无血清乙肝表面抗原(HBsAg)和消除HBV DNA，包括cccDNA和整合HBV DNA 。乙肝彻底治愈的实现策略主要包括以下两类:
治愈乙肝而不杀死感染的肝细胞:清除cccDNA或永久沉默cccDNA转录。
通过安全去除受感染的肝细胞治愈乙型肝炎:诱导免疫调节和安全去除HBV感染的细胞。
目前，完全治愈乙肝是不可行的..
第二，临床治愈是理想的治疗目标
临床治愈/功能性治愈指有限疗程后HBsAg消失，有或无血清学转换，血清中HBV DNA检测不到，肝组织炎症和纤维化减轻，随时间推移肝细胞癌(HCC)风险降低。
目前，通过以聚乙二醇干扰素α 为基础的治疗策略，可将核苷(酸)类似物(NA)优势患者的临床治愈率提高到30%以上，将非活性HBsAg携带者的临床治愈率提高到 50 。
三。世界乙型肝炎新药研究进展
目前，乙肝新药的靶点和策略主要包括两类:
靶向HBV生命周期的新策略:有两种:直接靶向cccDNA和间接靶向cccDNA 。直接针对CCCNA的新药主要是CCCNA抑制剂(表观遗传修饰、稳定剂、基因编辑)；间接靶向cccDNA的新药包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、siRNAs、反义RNA和HBsAg抑制剂。
针对宿主免疫系统的新策略:包括治疗性疫苗、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、凋亡诱导剂、先天免疫激活剂和HBV特异性免疫重建(T细胞免疫调节剂等。).
1 。进入抑制剂
进入抑制剂主要干扰HBV进入肝细胞，正在开发的新药包括:
注:红色表示R&D或中国企业合作的R&D 。
Hepcludex较早进入II期临床试验。其抗病毒机制是与HBV竞争性结合牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)，阻止HBV感染肝细胞，还能干扰病毒转录过程，阻止新HBV的产生。II期临床试验MYR203研究主要采用Hepcludex联合PEG IFNα治疗HBV/丁型肝炎病毒(HDV)共感染患者。结果表明，用Hepcludex 2mg和PEG IFN α 180μ g治疗48周后，HBsAg清除率为20%(3/15)，HBsAg清除或下降>:log 10 iu/ml的比率为46.7%(7/15) 。
2 。衣壳抑制剂
衣壳抑制剂主要干扰病毒衣壳的正确组装。正在开发的新药包括:
GLS4是全球首个进入III期临床的核衣壳抑制剂。ⅲA期研究的目的是评价GLS4/RTV联合NA治疗慢性乙型肝炎的疗效，但主要疗效指标仅为治疗结束时HBV DNA的抑制。结果显示，在初始治疗组中，GLS4+恩替卡韦(ETV)治疗24周后，HBsAg下降≥1 log10的百分比>:40%，平均下降0.69 log 10 iu/ml；治疗组:GLS4+ETV治疗24周后，HBsAg仅下降0.1 log10 IU/mL 。

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