肿瘤免疫疗法是什么 什么是肿瘤( 二 )


白血病是一种血液系统的恶性肿瘤 , 所以俗称血癌 。它是由骨髓中某型未成熟的白细胞弥漫性恶性生长 , 取代正常骨髓组织并进入血液中形成的 。因在患者的血液中出现大量的这种肿瘤性白细胞 , 以致血液呈现乳糜样颜色的特征 , 因此人们便称它为白血病 , 其实此病名未能反映出它的癌细胞的生物学分类特征 。在极大多数病例中 , 血液白细胞数量明显增多 , 但有时也可正常甚至减少 。按白血病细胞的类型 , 可分为粒细胞型、淋巴细胞型、单核细胞型等3种 。另外 , 一如上述 , 医生是根据肿瘤的病理学形态、生长方式以及对病人的危害程度 , 将肿瘤分为恶性和良性两大类的 。
二、肿瘤免疫疗法有哪些
(一)单克隆抗体类免疫检查点(immune checkpoint inhibitor)抑制剂
1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂
抗程序性死亡蛋白1(programmed death 1, PD-1)抗体是目前研究最多 , 临床发展最快的一种免疫疗法 。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段 , 其表达于活化的T细胞 , B细胞及髓系细胞 , 其有两个配体 , 即程序性死亡分子配体-1(programmeddeath ligand 1,PD-L1)和PD-L2 。PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达 , PD-L1在多种组织也有表达 。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号 , 抑制T细胞的杀伤功能 , 对人体免疫应答起到负调节作用 。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达 , 而且调节肿瘤浸润CD8+T细胞的功能 。因此 , 以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义 。
PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达 , 从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能 , 从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用 。
近年来 , 已有多种PD-1/PD-L1单克隆抗体在肿瘤免疫治疗的临床研究迅速开展 。目前PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等 , Nivolumab还被FDA批准可用于治疗肾癌和尿路上皮癌等 。此外 , PD-L1抑制剂Atezolizumab和Durvalumab等单克隆抗体也已进入多个III期临床研究中 , 覆盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个瘤种 。
2. CTLA-4 抑制剂
细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)是表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白 。CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段 , 其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动 , 从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成 。研究发现 , 肿瘤细胞能够激活CTLA-4 , 使活化的T细胞失去活性 , 从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸(immuneescape) 。
数个临床前研究发现 , 阻断CTLA-4后能够恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间 , 从而恢复身体对肿瘤细胞的免疫功能 , 使得肿瘤的控制率提高 , 据此研发了抗CTLA-4的特异性单克隆抗体 。
目前两种CTLA-4抑制剂Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗 , 而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展 。早期期临床研究结果显示两种单抗无论是单药还是联合IL-2、PD-1/PD-L1抑制剂或化疗均显示安全有效 。
3.其它类型单克隆抗体
其它如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增殖的单抗类 , 如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗尚在研发中 。


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