肿瘤免疫疗法是什么什么是肿瘤( 六 )

(4) 预测或监视肿瘤复发生物标记物也可用于预测或监视肿瘤复发，目前在乳腺癌领域已经有较成熟的应用，可用于预测乳腺癌10年内的复发风险。
3. 免疫治疗中常见的肿瘤生物标记物
免疫治疗中常见或潜在的生物标记物主要与以下几个机制有关：1)肿瘤抗原，能够提示高频突变和新抗原的生物标记物，例如肿瘤突变负荷(TMB)、高度微卫星不稳定(MSI-H)等;2)炎性肿瘤微环境，能够提示炎性表型的生物标记物，例如PD-L1、炎性特征等;3)肿瘤免疫抑制，即除PD-1/CTLA-4以外能够明确肿瘤免疫逃逸的生物标记物，例如Tregs、MDSCs、IDO、LAG-3等;4)宿主环境;5)肠道微生物，能够提示宿主环境特征的生物标记物。
(1) PD-L1
程序性死亡分子配体-1(PD-L1)是一种细胞表面蛋白，通过与活化的T、B细胞表面的PD-1受体相互作用，使T细胞失活，不再攻击肿瘤细胞。临床试验发现PD-L1的高肿瘤表达与肿瘤侵袭性增加相关，并且死亡风险增加4.5倍;在肺非鳞癌患者中， PD-L1高表达的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更优。
(2) 肿瘤突变负荷(TMB)
肿瘤突变负荷(tumor mutationburden ， TMB)指的是一份肿瘤标本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。高TMB肿瘤细胞可能具有更多的新抗原，从而导致肿瘤微环境和外周的抗肿瘤T细胞相应增多，因而可推测高TMB患者对肿瘤免疫治疗产生反应的可能性更高。但值得注意的是，不同的癌种TMB表达水平不尽相同，某些肿瘤患者的总体TMB水平会更高。
(3) 错配修复(MMR)
错配修复(mismatchrepair ， MMR)指的是由纠正DNA复制期间所产生DNA错配的酶组成，预防分裂细胞中的突变成为永久性突变，这一过程涉及4个关键基因MLH1、MSH2、MLH6和PMS2 。而在错配修复的过程中，部分情况下可能会出现某一个MMR蛋白缺失，从而导致未能成功检测错误的情况，这种情况便被称为错配修复功能缺失(dMMR) 。有时候MMR的异常会引发一系列癌变表型，临床研究发现， MMR基因的突变或可帮助准确预测病人PD-1抑制剂的应答。
(4) 微卫星不稳定性(MSI)
微卫星是在人的基因组中发现的一种串联重复DNA序列，如ATATATAT、CTCTCTCT、GGGG或AAAA 。微卫星不稳定是基因组高频突变所致的分子表型，是由错配修复系统受损后无法修复微卫星区域的突变产生的。高度微卫星不稳定(MSI-H)就是指肿瘤的5个微卫星标记物中至少有2个标记物不稳定;仅1个标记物不稳定被归类为低度微卫星不稳定(MSI-L);没有不稳定标记物则为微卫星稳定(MSS) 。临床试验发现， MSI-H的患者对免疫治疗的应答更优。
5)肠道微生物群(microbiome)
最近，肠道微生物群与免疫治疗的关系受到密切关注。一项研究表明，肠道菌群可以调节抗黑色素瘤免疫治疗的反应。“有利”的肠道微生物组(如高多样性和富含Ruminococcaceae/Faecalibacterium)会增强抗原呈递，改善T细胞功能和肿瘤微环境来增强抗肿瘤免疫反应。而“不利”的肠道菌群(如低多样性和富含Bacteroidales)会破坏抗肿瘤反应。提示在接受免疫检查点抑制剂治疗时，应进行肠道菌群评估。也有研究提示，抗生素的应用因为对肠道微生物的影响，可能会消弱免疫治疗的效果，但结论还需要进一步的证据来支持。

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